随着社会的不断发展，人们感受到的身心压力也与日俱增，抑郁症几乎已成为我们这个时代的“流行病”。据《柳叶刀》2017年数据

随着社会的不断发展，人们感受到的身心压力也与日俱增，抑郁症几乎已成为我们这个时代的“流行病”。据《柳叶刀》2017年数据，全球超过2.64亿的人患有抑郁症，长期的中度或重度抑郁症可能成为一个严重的疾患，每年有近80万人因抑郁症自杀死亡[1]。

而且研究表明：女性更容易患抑郁症，是男性患病可能性的2倍，这与女性机体的雌激素代谢水平与男性不同密切相关，女性在青春期、月经期间、怀孕和更年期期间激素水平的变化可能会影响抑郁症的发生[2][3]。

图1 抑郁的人丨图虫创意

01  雌激素的多重作用

传统认知上，雌激素是促进女性第二性征发育及性器官成熟的物质，由女性的卵巢和胎盘分泌产生。因此，雌激素具有参与乳房组织和性器官发育、调节月经周期和生殖的生理功能，是女性体内的两大重要性激素之一。在男性体内，其实也存在少量的雌激素，主要参与生殖功能，例如精子发生、勃起功能和性唤起。

图2 雌激素广泛的生理作用丨图源网络

随着研究的深入，人们发现雌激素不仅仅是由生殖系统产生，也可以在肝脏、脂肪组织、骨骼、心脏以及最重要的大脑中产生[4]。因此，雌激素具有广泛而重要的生理作用。比如雌激素可促进肝脏高密度脂蛋白合成，抑制低密度脂蛋白合成，降低循环中胆固醇水平；调节脂肪代谢；维持和促进骨基质代谢；调节心脏和血管功能；具有抗炎作用等。最近的报告表明雌激素对认知和神经具有保护作用。

02  雌激素对神经的作用

越来越多的临床研究表明，雌激素通过雌激素受体（GPER）信号调节大脑中的神经递质系统，例如多巴胺能、血清素能和谷氨酸能，进而影响认知、情绪、行为等[5]。

雌激素受体分为三类：雌激素受体α（ERα）、雌激素受体β（ERβ）和G蛋白偶联受体30（GPR30）。与雌激素一起，ERα 和 ERβ 广泛分布在我们的大脑中，包括海马、下丘脑、杏仁核、丘脑、小脑和皮质的丘脑连接系统区域，以及皮质-纹状体-丘脑-皮质（CSTC) 基底神经节和纹状体的电路相关区域。GPER也在海马、皮层和下丘脑中表达[6]。

图3 雌激素作用通路丨图源网络

一方面，雌激素可以通过进入质膜，将雌激素受体复合物带到细胞核，直接与细胞内雌激素受体 α 和 β 的雌激素反应元件（ERE）相互作用并结合而发挥其直接作用；另一方面，雌激素可以通过与雌激素受体相互作用来激活细胞内信号传导级联，从而间接发挥作用。因此，雌激素信号可以分为基因组（直接结合到 ERE）和非基因组（激活细胞内信号级联）。

目前研究已发现ERα 调节神经生物学生殖系统，例如与性特征和青春期有关的系统，ERβ 参与非生殖系统的调节，如焦虑、运动、恐惧、记忆和学习。

03  雌激素与抑郁症的发病

抑郁症（MDD）是一种常见的衰弱性精神疾病，但其病因和病理生理学尚不明确。有多种研究表明，激素的改变在该疾病的病理生理学中起着至关重要的作用[6]。

MDD 患者的症状病程与激素波动期之间存在高度关联。比如：患者在卵巢激素停药期间，如产后或更年期，会增加出现情绪症状和 MDD 的风险。在丹麦100万女性的研究中，使用口服避孕药与抑郁症诊断、抗抑郁药治疗和自杀行为的风险增加有关。在动物研究中，在周期的低雌激素时期，啮齿动物表现出更严重的抑郁样行为，卵巢切除术导致绝望感增强，并在啮齿动物中使用雌激素可降低此症状。

MDD的发生与雌激素受体密切相关。与健康受试者相比，MDD 中的GPER 水平升高，这也与抑郁评分相关。雌激素受体基因突变可改变MDD的患病风险[7]。雌激素调节的谷氨酸受体基因在患有 MDD 的女性在背外侧前额叶皮层中的谷氨酸受体表达水平更高[8]。经前MDD患者中，雌激素和焦虑之间的关联与雌激素受体 (ESR) α-Xbal 多态性有关[9]。有研究揭示了雌激素受体在更年期抑郁症的作用机制（图4）[10]，更年期会破坏雌激素稳态，从而减少大脑中 ERβ 介导的雌激素信号传导的刺激，使大脑海马区的 BDNF 蛋白水平降低，削弱突触强度，从而损害大脑的适应能力并增加患抑郁症的风险。

图4雌性脑海马中BDNF-5-HT 2A信号传导的ERβ调节（来自doi：10.1016/j.psyneuen.2017.05.016）

04  针对雌激素信号治疗抑郁症

雌激素替代疗法目前用于治疗MDD，然而，目前可用的临床试验检查了接受激素替代治疗的绝经前和绝经后妇女的心理情绪，结果在不同研究中招募样本的症状和绝经后治疗时间的广泛差异。还有一项研究表明，ERT 的早期治疗具有心脏保护作用，而在绝经 10 年后进行的相同治疗会产生风险增加作用。

雌激素受体 β (ERβ) 已被建议作为治疗女性神经系统疾病的靶点。研究人员纳入了49项研究女性大脑中ERβ 功能的动物研究，发现ERβ 调节参与神经功能的基因的蛋白质表达并促进神经发生，ERβ 调节应激反应的神经内分泌调节并减少焦虑和抑郁样行为，靶向 ERβ 可能构成治疗更年期症状的新方法，包括焦虑、抑郁和神经系统疾病[11]。

针对雌激素调节的谷氨酸能信号通路治疗MDD。谷氨酸受体是治疗抑郁症状的药物靶点之一，氯胺酮通过谷氨酸能神经传递介导，可以在MDD患者中产生快速的抗抑郁作用，一方面氯胺酮可以直接与雌激素受体α（ERα） 结合，另一方面其代谢物对ERα 显示出相似的亲和力，因此，雌激素可以增强氯胺酮及其代谢物对 ERα 诱导的 CYP2A6 和 CYP2B6（雌激素诱导酶）转录的影响，发挥对 MDD 治疗的潜在意义。

参考资料

1. GBD 2017 Disease and Injury Incidence and Prevalence Collaborators. (2018). Global, regional, and national incidence, prevalence, and years lived with disability for 354 diseases and injuries for 195 countries and territories, 1990–2017: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2017. The Lancet. DOI.

2. Our World in Data Global Mental Health: Five Key Insights Which Emerge from the Data. [(accessed on 29 November 2020)]; Available online: https:// ourworldindata.org/ global-mental-health.

3. J.J. Sramek, M.F. Murphy, N.R. Cutler Sex differences in the psychopharmacological treatment of depression Dialog. Clin. Neurosci., 18 (4) (2016), pp. 447-457, 10.31887 / DCNS. 2016.18.4 /ncutler

4. Gruber C.J., Tschugguel W., Schneeberger C., Huber J.C. Production and actions of estrogens. N. Engl. J. Med. 2002;346:340–352. doi: 10.1056/NEJMra000471.

5. Colzato L.S., Hommel B. Effects of estrogen on higher-order cognitive functions in unstressed human females may depend on individual variation in dopamine baseline levels. Front. Neurosci. 2014;8:65. doi: 10.3389/fnins.2014.00065.

6. Wu J H , Lee T Y , Kim N S , et al. The Role of Estrogen Receptors and Their Signaling across Psychiatric Disorders[J]. International Journal of Molecular Sciences, 2020, 22(1):373.

7. Filiz Ozsoy，et al.Estrogen Receptor 1 Gene rs22346939 and rs9340799 Variants are associated with Major Depressive Disorder and its Clinical Features.[J] Curr Neurovasc Res. 2021 May 31.

8. Gray AL, Hyde TM, Deep-Soboslay A, Kleinman JE, Sodhi MS. Sex differences in glutamate receptor gene expression in major depression and suicide. Mol Psychiatry. 2015;20:1057–68.

9. Yen, Ju-Yu, Wang, et al. Estrogen levels, emotion regulation, and emotional symptoms of women with premenstrual dysphoric disorder: The moderating effect of estrogen receptor 1 alpha polymorphism[J]. Progress in Neuro-Psychopharmacology & Biological Psychiatry: An International Research, Review and News Journal, 2018, 82:216-223.

10. Chhibber A , Woody S K , Rumi M K , et al. Estrogen receptor β deficiency impairs BDNF–5-HT2A signaling in the hippocampus of female brain: A possible mechanism for menopausal depression[J]. Psychoneuroendocrinology, 2017, 82:107.

11. Vargas K G , Milic J , Zaciragic A , et al. The functions of estrogen receptor beta in the female brain: A systematic review[J]. Maturitas, 2016:41-57.

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