一项新研究整合分析多组学数据，在国际上首次系统刻画了肝癌转移的时空演进全景图谱，揭示了肝癌转移的复杂进化轨迹和克隆选择机制，为寻找肝癌转移预测的新标志物和治疗新靶点提供了宝贵的数据和理论基础。该研究由复旦大学附属中山医院肝癌研究所樊嘉院士团队、上海科技大学张力烨团队、上海顿慧医疗合作完成。相关研究论文于12月14日在国际肿瘤学期刊《癌细胞》在线发表。

 一项新研究整合分析多组学数据，在国际上首次系统刻画了肝癌转移的时空演进全景图谱，揭示了肝癌转移的复杂进化轨迹和克隆选择机制，为寻找肝癌转移预测的新标志物和治疗新靶点提供了宝贵的数据和理论基础。该研究由复旦大学附属中山医院肝癌研究所樊嘉院士团队、上海科技大学张力烨团队、上海顿慧医疗合作完成。相关研究论文于12月14日在国际肿瘤学期刊《癌细胞》在线发表。

  手术切除是目前肝癌治疗的首选方式，但70%~80%的肝癌患者确诊时已发生肿瘤播散转移，失去手术机会；即使手术切除，术后5年转移复发率仍高达60%~70%。全面深刻认识肝癌转移复发的内在机制，探索更有效的干预新策略，已成为进一步提高肝癌患者总体生存率的关键课题。

  研究团队从复旦大学附属中山医院和天津肿瘤医院肝癌样本库2万多名肝癌手术患者中筛选出182名，并对原发灶、转移灶和肝内复发灶手术切除样本进行回顾性多区域取样，进行基因组、转录组、单细胞转录组、空间转录组和数字病理等多组学联合测序分析。

  为了追踪转移肿瘤的克隆起源，研究团队构建了瘤克隆演化树。克隆演化结果提示：有多个遗传上独立发展原发灶的患者，其中只有最具转移潜力的单个原发肿瘤可发生癌细胞播散从而生成所有转移灶；相较独立生成且与原发灶遗传不同的多中心肝内复发灶，与原发灶遗传相似的播散型肝内复发灶转移潜力更强；同一器官内或不同器官间的各转移灶之间可相互播散。然而，当患者发生多次肝外转移时，后期出现的转移灶往往倾向于由原发肝癌直接播种。

  研究团队进一步针对有多区域取样测序结果的转移灶样本进行转移定植克隆模式的研究，分析发现约3/4的转移肿瘤为单克隆定植，剩下的1/4为多克隆定植。与单克隆转移灶相比，发生多克隆转移的患者疾病进展更快，预后更差。进一步分子机制研究发现，缺氧信号通路活化可能是多克隆转移的关键驱动因素。

  研究团队还发现，80%的肝癌转移播散启动于原发灶生长的早期。这提示，肝癌手术前新辅助靶免治疗和手术后辅助靶免治疗，有助于及时清除早期播散的微转移肿瘤细胞，进而降低手术后转移复发风险。

  研究团队还筛选出7个在转移灶显著富集的拷贝数改变，并基于这7个缺失变异计算风险评分，综合多因素分析发现，该风险评分可作为原发肝癌手术切除后肝外转移发生的独立预测因素。这些结果提示，体细胞拷贝数改变可能是驱动肝癌转移的关键基因事件，有望成为预测肝癌转移的新型生物标志物。

  最后，研究团队对转移过程中亚克隆驱动突变的进化选择进行了系统刻画，发现多种癌相关基因的亚克隆突变在转移的克隆选择过程中均被淘汰。相关结果提示，肿瘤亚克隆在原发灶生长竞争以及在转移播散方面的竞争优势不完全一致，肿瘤亚克隆转移播散的优势大小取决于其塑造和利用免疫微环境的能力，而非仅仅是肿瘤细胞单兵作战转移能力的高低。