纳米药物应用于肿瘤免疫周期（文献6）1. 促进TAAs释放缺乏肿瘤相关抗原释放，是免疫治疗的一个挑战。纳米药物递送免疫原性细胞死亡

纳米药物应用于肿瘤免疫周期（文献6）1. 促进TAAs释放缺乏肿瘤相关抗原释放，是免疫治疗的一个挑战。

纳米药物递送免疫原性细胞死亡（ICD）诱导药物至免疫微环境，增加肿瘤微环境TAAs，甚至释放入血液循环，被DCs等APC细胞识别。此外ICD治疗，如放疗，还可以增加肿瘤组织的灌注和缓解组织缺氧，纠正肿瘤血管异常，实现肿瘤组织正常化。也会增加免疫检查点抑制剂疗效。更多ICD内容可以阅读：免疫原性细胞死亡（immunogenic cell death，ICD）

（图片源于：Nat Rev Immunol 2017;17:97–111.）

2. 递呈TAAs局部递送激活免疫药物，增强APCs活性，增加TAAs的递呈。

成熟DCs可以将TAAs递呈给T细胞激活免疫，但是未成熟的DCs不能有效递呈，还可能产生免疫耐受。非纳米药物的TLR9激动剂（SD-101）以及STING激动剂（SD-100）和免疫检查点药物的联用，早期数据显示增加T细胞浸润，激活细胞毒性T细胞和NK细胞（文献1）。TLR激动剂及STING激动剂纳米药物开始在动物模型中显示促进DC细胞成熟的效果（文献2）。递送免疫检查点抑制剂，恢复耗竭T细胞活性，增强TAAs识别后的活化。

3. 纳米肿瘤疫苗等活化T细胞纳米药物包裹抗原及佐剂，做成纳米肿瘤疫苗，并靶向递送，激活T细胞。如果没有纳米技术，亚单位疫苗需要重复的局部注射，例如将mRNAs注射到腹股沟淋巴结和肽注射到皮下组织，这可能是侵入性的，并导致抗原耐受性。皮下注射纳米药物，特别是直径为10-100nm的纳米药物，使疫苗在引流淋巴结中更有效地传递和保留，并促进抗原和佐剂的控制释放，从而提高抗原呈递水平。第二，利用纳米疫苗的靶向基团，或者通过调整其物理化学性质，增加纳米疫苗被DC和其他APC摄取。第三，纳米疫苗可以促进抗原交叉递呈，并增加CTL活化水平，否则当暴露于常规疫苗时，T细胞向CD4表型倾斜。

具体来说，纳米疫苗通过在内小体中释放抗原的pH敏感传递系统，促进内小体释放，这使得APC将抗原吞没，由MHCI类分子呈现给CTL，而传统疫苗依赖于通过MHCII类分子递呈给CD4T细胞的细胞外抗原(可溶性蛋白或肽）。

第四，纳米疫苗能够共同传递抗原和佐剂，这增加了抗原提呈和交叉提呈，并促进CD4T辅助抗肿瘤表型的发展。

4. 肿瘤微环境正常化增加T细胞浸润纳米药物通常在肿瘤内的分布水平有限，因为肿瘤微环境(TME)限制了血流，因此限制了纳米药物肿瘤的穿透程度。TME标准化疗法增加和均匀化免疫细胞和纳米药物的瘤内分布。基于纳米药物的疫苗和携带纳米药物的自体转移T细胞增加了宿主中抗肿瘤T细胞的数量。如果TME正常化，更大比例的T细胞可以迁移到肿瘤实质。同样，TME正常化后的功能化纳米药物可以以较高的比例穿透肿瘤实质。因此，TME的正常化可以提高结合细胞毒性药物和免疫治疗的靶向纳米药物的有效性。

5. 增加T细胞识别肿瘤除了将抗原和免疫激活化合物传递给APC，以促进记忆T细胞对肿瘤的反应外，纳米药物还可被设计，促进浸润T细胞对癌细胞的识别。例如纳米药物偶联HER2抗体和钙网蛋白（提供吞噬信号），这种多价双特异性纳米药物（ multivalent bi-specific nanobioconjugate engager，mBiNE)，可以通过HER2抗体靶向肿瘤，通过巨噬细胞对肿瘤细胞的吞噬，进而释放递呈TAAs给T细胞，促进T细胞激活，成为效应细胞，杀伤肿瘤细胞。

图片源于文献3

6. 杀伤肿瘤细胞如果一个肿瘤免疫周期无法完全杀死肿瘤细胞，可能是抑制性信号如免疫检查点，IDO，抑制性免疫细胞在抑制最后的杀伤作用。因而免疫检查点及IDO等的抑制剂，此时可以恢复T细胞活性，继续执行杀伤功能。 尽管如此，在一项涉及无法切除或转移性黑色素瘤患者的III期试验中，pembrolizumab联合IDO抑制剂的尝试未能提供任何疗效的改善（文献4）。现在纳米药物也开始在这方面进行尝试。

图片源于文献5

喵评：纳米药物通过表面靶向抗体，同时调节理化性质，增加其靶向提送药物及缓释的能力。避免传统药物递送的系统毒性，增加肿瘤局部的药物浓度，具有其独到的特点。结合经典的抗肿瘤药物及抗体药物，可应用于整个肿瘤免疫周期。